Causas
La teoría del envenenamiento deriva de la historia que sostenían en la antigüedad Justino y Curcio. Según ellos, Casandro, hijo de Antípatro, regente de Grecia, transportó el veneno a Babilonia con una mula, y el copero real de Alejandro, Yolas, hermano de Casandro y amante de Medio de Larisa, se lo administró. Muchos tenían razones de peso para deshacerse de Alejandro. Las sustancias mortales que podrían haber matado a Alejandro en una o más dosis incluyen el heléboro y la estricnina. Según la opinión de Robin Lane Fox, el argumento más fuerte contra la teoría del envenenamiento es el hecho de que pasaron doce días entre el comienzo de la enfermedad y su muerte y en el mundo antiguo no había, con casi toda probabilidad, venenos que tuvieran efectos de tan larga duración.
Moneda alejandrina que muestra a Atenea y Niké.La cultura guerrera de Macedonia favorecía la espada antes que la estricnina, y muchos historiadores antiguos, como Plutarco y Arriano, mantuvieron que Alejandro no fue envenenado sino que murió por causas naturales, como la malaria o la fiebre tifoidea, dos enfermedades comunes en Babilonia. En 1998 un artículo del New England Journal of Medicine atribuyó su muerte a la fiebre tifoidea complicada por una perforación gastrointestinal y parálisis ascendiente. Otras enfermedades podrían haberlo agravado, como la pancreatitis aguda o la fiebre del Nilo. Recientemente, otros han propuesto que Alejandro pudo haber muerto víctima de un mal tratamiento de sus síntomas. Se le pudo haber administrado heléboro, que en aquella época se usaba mucho en medicina pero que era letal en dosis altas, de forma irresponsable para acelerar la recuperación del impaciente rey, con resultados catastróficos. Hipótesis parecidas a estas citan a menudo que la salud de Alejandro había caído a niveles bajísimos tras años de beber copiosamente y también a consecuencia de sus muchas y graves heridas (especialmente la del pulmón, en la India, que casi le quita la vida), y que por tanto era cuestión de tiempo que una enfermedad u otra le matara definitivamente.
Ninguna hipótesis puede considerarse como irrefutable, ya que la muerte de Alejandro se ha reinterpretado varias veces a lo largo de la historia. Lo que sí tenemos como cierto es que Alejandro murió tras sufrir fiebres altas el 13 de junio del 323 a. C.